近期，廣西藥用植物園聯(lián)合廣西醫(yī)科大學(xué)、廣西中醫(yī)藥大學(xué)等單位在Bioorganic Chemistry期刊上發(fā)表題為“Binding and ubiquitination-mediated degradation of ACKR3 by the novel Scutellarein derivative TBS6b potently suppresses hepatocellular carcinoma”(中科院二區(qū)，IF4.7)的研究論文，解釋了野黃芩素衍生物抑制肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的藥理作用機(jī)制。

野黃芩素是一種從中藥黃芩中提取的黃酮類(lèi)化合物，具有抑制肝細(xì)胞癌(HCC)的作用，但其臨床應(yīng)用受限于其效力相對(duì)較低。為了增強(qiáng)其抗腫瘤活性，團(tuán)隊(duì)研究人員通過(guò)在野黃芩素骨架中引入三甲氧基苯基和苯并咪唑這兩種抗腫瘤藥效團(tuán)，合成了新衍生物5,6,7-三甲氧基-4'-苯并咪唑基野黃芩素6b(TBS6b)，該衍生物在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的抗 HCC 活性。

圖1 TBS6b的合成路線

通過(guò)集落形成、EdU 染色、傷口愈合、Transwell 遷移及蛋白質(zhì)印跡分析等細(xì)胞水平檢測(cè)，證實(shí) TBS6b 可顯著抑制 HCC 細(xì)胞的核心惡性生物學(xué)行為。

通過(guò)進(jìn)一步利用蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序、蛋白質(zhì)印跡和qRT-PCR 實(shí)驗(yàn)，預(yù)測(cè)并驗(yàn)證了非典型趨化因子受體 3(ACKR3)是 TBS6b 的作用靶點(diǎn)：分子對(duì)接研究證實(shí)了TBS6b 與 ACKR3 蛋白緊密結(jié)合;借助藥理學(xué)工具證實(shí)，TBS6b 能促進(jìn) ACKR3 的泛素化修飾，加速其蛋白降解，進(jìn)而下調(diào) ACKR3 在 HCC 細(xì)胞中的表達(dá)水平。

同時(shí)，研究人員構(gòu)建了ACKR3 沉默及過(guò)表達(dá)的HCC細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)ACKR3可顯著促進(jìn)HCC 細(xì)胞增殖、遷移與侵襲，而沉默 ACKR3 則抑制相關(guān)表型，證實(shí)ACKR3 是 HCC 惡性進(jìn)展的促進(jìn)因子。組織微陣列分析及公共數(shù)據(jù)庫(kù)查詢顯示，與癌旁非癌組織相比，HCC 組織中 ACKR3 表達(dá)水平顯著升高，且高表達(dá) ACKR3 的 HCC 患者生存率顯著降低，提示 ACKR3 可作為 HCC 預(yù)后評(píng)估的潛在指標(biāo)。

圖2 TBS6b抗肝細(xì)胞癌作用機(jī)制

綜上，本研究通過(guò)藥效團(tuán)修飾優(yōu)化野黃芩素衍生物活性，鑒定出HCC 治療新靶點(diǎn) ACKR3，并闡明 TBS6b 通過(guò)促進(jìn) ACKR3 泛素化降解發(fā)揮抗 HCC 作用的機(jī)制，為 HCC 的靶向治療提供了新的候選藥物與理論依據(jù)。

論文第一作者為湖南省衡陽(yáng)市第二人民醫(yī)院博士生江興和廣西藥用植物園副研究員梁瑩。通訊作者為廣西藥用植物園西南瀕危藥材資源開(kāi)發(fā)國(guó)家工程研究中心副研究員楊曉男、廣西中醫(yī)藥大學(xué)副研究員吳芳芳。該研究得到了中國(guó)基礎(chǔ)資源調(diào)查計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣西自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的共同資助。